Investigadores del IBSAL identifican un gen que provoca una enfermedad rara de la sangre

En esta ocasión, el trabajo ha permitido identificar un nuevo gen que provoca una macrotrombocitopenia sindrómica grave, es decir, un número bajo de plaquetas que, además, son de gran tamaño. Los pacientes que sufren esta enfermedad rara de la sangre tienen hemorragias severas por la nariz u otras localizaciones, y a veces necesitan transfusiones sanguíneas.

En esta nueva investigación, los autores explican cómo lograron obtener el diagnóstico certero de esta patología congénita, ya que aparece desde el nacimiento, en tres pacientes ya adultos. “Previamente, se les había diagnosticado otra enfermedad, habían recibido tratamiento con corticosteroides e incluso a uno de ellos le habían quitado el bazo”, comenta el investigador José María Bastida en declaraciones a DiCYT.

Este tipo de errores en el diagnóstico no son infrecuentes en el contexto de las enfermedades raras, ya que el escaso número de personas afectadas y la falta de investigación impide que los médicos tengan todas las claves para interpretar los síntomas de sus pacientes. Por eso es tan importante la otra parte de esta investigación, la identificación de un nuevo gen. “El gen GALE se había descrito en otro tipo de trastornos, pero hasta ahora no se conocía por qué podía afectar a las plaquetas. Además, hemos estudiado que la enzima que se produce en este gen, al tener alteraciones genéticas, no funciona correctamente, lo que provocaría la clínica de nuestros pacientes”, explica el investigador.

Asimismo, los científicos del IBSAL han demostrado que esa enzima sirve para aportar “azúcares” a las proteínas para que puedan funcionar correctamente (lo que se conoce como glicosilación). Finalmente, en modelos de estudio han podido explicar “que esta alteración en la glicosilación de las plaquetas impide que se formen correctamente en la fábrica de la sangre, la médula ósea”, según comenta Bastida, lo que provoca “que se destruyan más rápido, y que no funcionen correctamente”.

Todo esto condiciona que los pacientes tengan ese número bajo de plaquetas, así como el riesgo de sangrado. Además, hay que tener en cuenta que la glicosilación interviene en múltiples sistemas y, por ello, las personas afectadas presentan otros problemas neurológicos, cardiacos, hepáticos u oculares, entre otros.

Tecnología de secuenciación masiva

La clave para la obtención de estos resultados está en la tecnología. “Desde que incorporamos la secuenciación masiva en nuestra unidad, en 2014, hemos podido incrementar el rendimiento diagnóstico de los pacientes con alteraciones en las plaquetas, que pueden provocar sangrados que van desde leves a mortales y que también pueden predisponer a otras enfermedades graves, como leucemia, problemas respiratorios, renales o infecciones, entre otros, o bien pueden ser parte de lo que se conoce como síndrome”, señala el especialista.

En este caso, el equipo analizó el exoma completo, es decir, todas las regiones codificantes del genoma, que son los exones, estudiando miles de genes candidatos. Tras diferentes filtros complejos bioinformáticos, identificaron este gen como candidato a provocar la patología. No obstante, “al identificar un gen ultra raro, necesitamos estar seguros de que es responsable de un trastorno y, en este caso, se midió la actividad enzimática de la proteína”, y también se llevaron a cabo “estudios específicos de plaquetas que realizamos en nuestro centro, como citometría de flujo, entre otras”.

Además, evaluar el mecanismo por el que se alteran las plaquetas requería otra serie de pruebas: “A partir de sangre de pacientes, hemos obtenido células que se pueden diferenciar a los precursores de las plaquetas en la médula ósea, que son los megacariocitos, y así conocer qué parte de este complejo proceso se encuentra alterado, que en este caso es la fase final o trombopoyesis”, explica el investigador. En esta última parte ha sido fundamental el apoyo del grupo de investigación de Alessandra Balduini, en la Universidad de Pavia (Italia).

Este proyecto está incluido dentro de la actividad de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) en el marco del Grupo Español de Alteraciones Plaquetarias Congénitas (GEPAC), coordinado desde Salamanca y Murcia. En los últimos años, los avances que ha logrado este equipo “están cambiado el paradigma diagnóstico de los pacientes”, tal y como afirma Bastida. En este caso, el avance sirve para obtener un mejor tratamiento evitando estrategias erróneas. Además, “conocer nuevos mecanismos de producción de las plaquetas puede servir para identificar potenciales fármacos que puedan revertir dichas alteraciones, algo en lo que ya estamos trabajando”.

Referencia bibliográfica:

Marín-Quilez A, Di Buduo CA, Díaz-Ajenjo L, Abbonante V, Vuelta E, Soprano PMM, Miguel-García C, Santos-Mínguez S, Serramito-Gómez I, Ruiz-Sala P, Peñarrubia MJ, Pardal E, Hernández-Rivas JM, González-Porras JR, García-Tuñón I, Benito R, Rivera J, Balduini A, Bastida JM. ‘Novel variants in GALE cause syndromic macrothrombocytopenia by disrupting glycosylation and thrombopoiesis‘. Blood. 2022 Nov 17:blood.2022016995. Epub ahead of print. PMID: 36395340.