Proponen una definición más restringida de preleucemia infantil

La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) es la principal causa de muerte relacionada con enfermedades en niños en países desarrollados, y es un tipo de leucemia infantil que tiene presencia de células premalignas. El término preleucemia se empezó a emplear para referirse a niños sanos con una predisposición a desarrollar esta patología. Sin embargo, en los últimos años ha evolucionado la comprensión sobre este concepto; gracias a la aparición de nuevas tecnologías, se pueden detectar reordenamientos genómicos (cambios en los genes) somáticos en menores, por lo demás, sanos.

Ahora, el grupo dirigido por Isidro Sánchez-García, profesor de investigación del CSIC en el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca); junto con los doctores César Cobaleda, investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-Universidad Autónoma de Madrid); Carolina Vicente-Dueñas, del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), y Manuel Ramírez Orellana, oncólogo pediátrico del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid, proponen restringir el concepto de preleucemia. Plantean que quizá no es del todo correcto considerar que la predisposición pueda definirse por la presencia de una alteración genética que portan estos niños sin tener en cuenta el contexto celular donde está presente.

Hoy en día, para identificar a aquellos niños que tienen mayor predisposición a desarrollar leucemia, se consideran determinados cambios genéticos en células maduras de la sangre. Estas mutaciones están presentes en el 5% de la población infantil, pero la mayoría no desarrollará nunca leucemia linfoblástica aguda de células B. Por esa razón, en este trabajo se postula que no es del todo correcto el uso que se está dando al concepto de preleucemia, ya que la presencia de alteraciones genéticas potencialmente predisponentes a la enfermedad es mucho más común que la incidencia final de LLA-B.

Una identificación más precisa de las células preleucémicas

De hecho, se pueden tener lesiones genéticas que predisponen a la leucemia y, afortunadamente, un desarrollo de células de la sangre normal. La razón para acotar el concepto de preleucemia se basa en las evidencias científicas que apuntan a que realmente se puede identificar con más precisión esa célula preleucémica cuando las mutaciones somáticas se hallan en las células madre (en los progenitores hematopoyéticos), es decir, no en las células maduras, sino en las células inmaduras que forman las células de la sangre.

Por tanto, teniendo en cuenta estos criterios más restrictivos, las mutaciones en la línea germinal en genes clave de desarrollo de células B también se pueden describir como preleucémicas. Los niños con este tipo de mutaciones pueden denominarse preleucémicos, porque la mutación está presente en todas las células hematopoyéticas, lo que garantiza que la célula iniciadora de la leucemia se vea afectada por la mutación y tenga una mayor incidencia de evolución en LLA-B.

Las llamadas células madre o progenitores hematopoyéticos a partir de las cuales se generan las células de la sangre se originan y desarrollan en la médula ósea presente en las cavidades de los huesos. Saber en qué compartimento celular ocurren estos cambios en los niños afectados sí es un requisito importante para la prevención de este tipo de leucemia infantil.

En busca de las causas que desencadenan esta leucemia infantil

Aunque los casos no son frecuentes, los progenitores mutados pueden comportarse como verdaderas células preleucémicas y adquirir una o más mutaciones secundarias y transformarse en células leucémicas. “En nuestro grupo de investigación hemos demostrado en modelos de ratón que el estrés inmunitario desencadena en las células preleucémicas la adquisición de sucesivas mutaciones, y algunos casos acaban desarrollando leucemia, pero aún queda por demostrar por qué unos evolucionan a leucemia y otros no. Para ello, se necesita desarrollar una metodología nueva para demostrar por qué el estrés inmunitario está detrás del desarrollo de células preleucémicas a leucémicas e identificar así qué población tiene más riesgo de desarrollar la enfermedad”, señala Isidro Sánchez-García.

Hay muchos patógenos potenciales con los que los niños (y los ratones experimentales) podrían entrar en contacto y que estén vinculados con la mutación secundaria que transforma a las células preleucémicas; sin embargo, hasta el momento no ha sido posible identificar un agente infeccioso específico responsable de desencadenar el desarrollo de LLA-B; más bien, parece que la leucemia surge debido a la exposición a una secuencia de infecciones que desencadenan respuestas inmunitarias.

Sangre del cordón umbilical para identificar a niños con riesgo

En este escenario, varios estudios realizados en las últimas décadas han demostrado que determinadas mutaciones surgen en el útero. Mediante la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos se puede identificar quiénes tienen predisposición a desarrollar leucemia linfoblástica aguda infantil, y la tecnología para hacerlo ya está disponible. Se trata de un método de detección llamado GIPFEL que utiliza ADN genómico y permite detectar en la sangre del cordón umbilical de recién nacidos sanos una traslocación (tipo de mutación) con una frecuencia del 5%. Por tanto, según señala Isidro Sánchez-García, “es necesario determinar quiénes de estos niños portadores de estos genes y en qué etapa son verdaderamente preleucémicos y necesitan terapia profiláctica”.

Ahora se están recapitulando en ratones estas primeras etapas de predisposición a la leucemia, así como su progresión por exposición al estrés inmunológico y, por lo tanto, existen las herramientas para desarrollar nuevas estrategias hacia la prevención de la leucemia linfoblástica aguda de células B en niños con riesgo.

Avances hacia la prevención de este tipo de leucemia infantil

Descubrir la presencia de anomalías genéticas en la sangre del cordón permite un primer nivel de detección de los menores que necesitan un seguimiento más estrecho. Esta identificación debería ir acompañada de enfoques preventivos personalizados para evitar la progresión de la enfermedad. Según se explica desde el grupo de investigación, estos exámenes solo pueden realizarse con protocolos éticos adecuados. Además, se debería realizar una evaluación cuidadosa para sopesar las posibles implicaciones psicológicas que tendría el poder identificar la predisposición preleucémica en la población general (teniendo en cuenta que sólo un pequeño porcentaje de los niños con predisposición desarrollará la LLA-B).

El desafío actual en la investigación para desarrollar estas medidas preventivas es comprender cómo las diferentes alteraciones genéticas contribuyen al desarrollo de la LLA-B. Para ello, más allá del uso de modelos animales adecuados, es fundamental una correcta identificación de los “verdaderos” portadores de preleucemia con los criterios anteriormente indicados. Por ello, los científicos destacan que es crucial conseguir las grandes cohortes poblacionales necesarias que permitan contar con una gran serie de muestreos longitudinales desde el nacimiento. Además, dado que la predisposición genética a las condiciones preleucémicas no se limita a leucemia LLA-B, sino que está presente en otros tipos de tumores, los resultados de estos estudios podrían tener amplias implicaciones tanto para la práctica clínica como para la salud pública.

Referencia:

Los resultados de estas investigaciones han sido publicados en la prestigiosa revista Trends in Cancer.

La principal vía de financiación de los grupos para la realización de dicho proyecto proviene de la Fundación Unoentrecienmil a través del proyecto CUNINA. Otras fuentes de financiación provienen de la Agencia Estatal de Investigación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; de la Conserjería de Educación de la Junta de Castilla y León, y de Loterías y Apuestas del Estado a través de la Asociación Española Contra el Cáncer.

Fuente: Centro de Investigación del Cáncer / IBSAL