Las alteraciones en la mucosa intestinal pueden causar colitis ulcerosa

Los investigadores han sospechado que un sistema inmunitario que no funciona correctamente, en el que las células inmunitarias atacan a las células epiteliales del colon, podría explicar los episodios recurrentes de inflamación que son característicos de la colitis ulcerosa. Sin embargo, lo que hace que el sistema inmunitario ataque a las células sanas en primer lugar sigue siendo un misterio. 

Un nuevo estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Science propone un conjunto de condiciones que podrían actuar como punto de partida para el desarrollo de la colitis ulcerosa. Usando una combinación de datos experimentales de biopsias de pacientes, modelos de ratones y líneas celulares, los investigadores muestran que la enfermedad puede ser causada por niveles crecientes de la enzima alfa 1-6 fucosiltransferasa, también conocida como FUT8, en el colon. Los niveles de esta enzima son normalmente bajos en individuos sanos. 

Fucosilación

La función principal de FUT8 es modificar las propiedades físicas de muchos tipos diferentes de proteínas a través de un proceso conocido como fucosilación. 

En 2016, una investigación dirigida por el Dr. Naoyuki Taniguchi del Instituto Internacional del Cáncer de Osaka, mostró que los ratones que carecían de FUT8 estaban protegidos contra la colitis ulcerosa, pero no estaba claro por qué. Esto llamó la atención del grupo de investigación de Vivek Malhotra.en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, ??quienes en 2013 descubrieron que FUT8 podría desempeñar un papel en la secreción de mucinas, proteínas que forman el componente principal de la capa mucosa. Los investigadores decidieron trabajar juntos para dilucidar aún más el papel de FUT8 en la colitis ulcerosa. 

Las mucinas son proteínas grandes que se hinchan varios cientos de veces en volumen al liberarse en el espacio extracelular. Se estima que los humanos secretamos un promedio de un litro de mucina por día, que se combinan con otras moléculas para crear moco, un líquido espeso y resbaladizo que recubre, lubrica y protege todo el tracto gastrointestinal, un área de superficie que es aproximadamente la mitad del tamaño de una cancha de bádminton. 

Altos niveles de mucinas

Los investigadores colaboraron con el equipo de investigación de Ivo Gut en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), que proporcionó datos de expresión génica recopilados de las biopsias de tejido colónico de 24 pacientes con colitis ulcerosa y el mismo tipo de tejido de 16 pacientes sanos. Esto reveló que los niveles de FUT8 eran 3,5 veces más altos en muestras de pacientes con colitis ulcerosa en comparación con aquellos sin la afección. También encontraron que los niveles de varios tipos de mucinas aumentaron en el colon inflamado de pacientes con colitis ulcerosa. 

Luego, los investigadores verificaron si la capa mucosa estaba alterada en ratones sin FUT8, que están protegidos contra la colitis ulcerosa. Descubrieron que los ratones knock-out para FUT8 tenían una capa mucosa más delgada en comparación con los ratones con una mayor expresión de FUT8. 

A continuación, los investigadores exploraron por qué se producían estos cambios en la capa mucosa a nivel molecular. Usando líneas celulares de colon, encontraron que diferentes niveles de FUT8 alteran la proporción de dos tipos diferentes de mucinas secretadas por las células: Mucin 2 y Mucin5AC, que forman el andamio de la capa mucosa. También encontraron que altera la expresión de Mucin 1, que actúa como un ancla para las bacterias en la superficie celular. 

Capa mucosa más permeable

“Demostramos que cuando se sobreexpresa FUT8, como se observa en pacientes con colitis ulcerosa, las células epiteliales secretan mucinas que son menos compactas en comparación con la mucosa normal. Al ser menos compacta, la capa mucosa es más permeable, y creemos que esto permite que las bacterias lleguen más fácilmente a las células epiteliales del colon. La capa mucosa también será más pegajosa, haciéndola más resistente al lavado. Esto a su vez atrapa bacterias y otros patógenos dentro de la mucosa, lo que les da más tiempo para invadir las células subyacentes”, explica el Dr. Gerard Cantero-Recasens, quien realizó el trabajo en el laboratorio del Dr. Malhotra en el CRG y ahora es junior, investigador principal del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) de Barcelona.  

“Por el contrario, cuando se agota el FUT8, las células epiteliales secretan mucinas que forman una mucosa más compacta. Esto hace que la capa mucosa sea menos permeable y se lave fácilmente. Dado que las células secretan continuamente más mucinas, las bacterias que quedan atrapadas dentro de la mucosa se eliminan constantemente. Creemos que menos bacterias significa menos contacto con el epitelio, lo que a su vez previene o reduce la inflamación. Esto explica por qué los ratones que carecen de FUT8 están protegidos contra la colitis ulcerosa”, añade el Dr. Cantero-Recasens. 

En individuos sanos, el colon distal tiene dos capas mucosas. La capa exterior es donde viven muchos tipos diferentes de microbios, tanto dañinos como beneficiosos. La capa interna se adhiere estrechamente a la capa epitelial y generalmente es estéril, lo que evita que las bacterias dañinas en el tracto intestinal o en la capa externa lleguen a las células que recubren el intestino grueso, lo que previene la inflamación o la infección. Una teoría es que los niveles de FUT8 se mantienen bajos a propósito en el colon de individuos sanos para que las mucinas puedan formar la capa impermeable a las bacterias. Si bien los investigadores muestran que FUT8 altera la capa mucosa y esto podría conducir al inicio de la colitis ulcerosa, la razón por la cual la enzima está desregulada en los pacientes sigue siendo una pregunta abierta. 

Microbioma intestinal

Otra incógnita es qué sucede después de los episodios iniciales de inflamación que son característicos de la colitis ulcerosa. Los investigadores creen que el microbioma intestinal podría desempeñar un papel. “La capa mucosa es la primera línea de defensa contra microbios peligrosos, toxinas y subproductos nocivos de la digestión. También alberga una próspera población de microbios beneficiosos que son críticos para la salud humana. Es probable que los cambios que observamos en las mucinas afecten al microbioma intestinal, lo que a su vez provoca una respuesta inmunitaria. La evaluación del microbioma intestinal en intestinos normales y de pacientes debería ayudar a abordar esta cuestión”, dice el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio y coordinador del programa de biología celular y del desarrollo en el CRG. 

Los hallazgos allanan el camino para el desarrollo de nuevas pruebas para detectar la colitis ulcerosa antes de que aparezcan los síntomas y medir el pronóstico de la afección. “Podríamos medir los niveles de fucosilación o liberación de MUC1 en la mucosa del intestino grueso tomando muestras de heces de los pacientes. Sería una prueba relativamente fácil y rutinaria como la realización de un análisis de sangre”, explica la Dra. Cantero-Recasens.  

“Este es un buen comienzo para abordar un problema de importancia fundamental y otro ejemplo de cómo la ciencia básica sigue siendo, con mucho, el mejor medio para abordar los problemas médicos”

Dr. Malhotra.