Nuestros movimientos están controlados por múltiples vías neuronales que conectan el cerebro y la médula espinal. En particular, las neuronas de la corteza cerebral envían órdenes a las neuronas motoras de la médula espinal y luego a los músculos, provocando así el movimiento requerido.
Sin embargo, este flujo de información neuronal se ve comprometido en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa progresiva generalizada en la que los músculos se atrofian gradualmente, lo que dificulta el movimiento y la respiración. Además, se ha descubierto que una proteína llamada TDP-43 se acumula de forma anormal en las neuronas afectadas por la ELA, lo que provoca la degeneración de estas neuronas y la disfunción motora.
En los pacientes con ELA, los síntomas de disfunción motora suelen aparecer en una parte del cuerpo como las extremidades, y luego progresan a otras. Esto sugiere además que la degeneración comienza en un tipo de neurona motora y, posteriormente, se propaga a otras neuronas relacionadas con el motor.
Estudios previos han destacado la acumulación de TDP-43 en las neuronas motoras como una coocurrencia con ELA. Dados estos hallazgos aparentemente dispares, pero relacionados, los investigadores del Instituto de Investigación del Cerebro de la Universidad de Niigata no pudieron evitar preguntar: ¿podría TDP-43 ser responsable de la propagación de la degeneración en la ELA?
TDP-43, el patógeno investigado
Para abordar esta pregunta, los investigadores desarrollaron modelos de ratones con ELA que acumulan principalmente TDP-43 en las neuronas motoras corticales, las neuronas motoras espinales o los músculos esqueléticos. Luego examinaron cómo el TDP-43 en neuronas motoras específicas inicia la progresión de la enfermedad a otras neuronas relacionadas con el sistema motor. Su estudio fue publicado en Acta Neuropathologica el 9 de agosto de 2023.
“La acumulación de TDP-43 se observa en la mayoría de los pacientes con ELA, pero ha habido un debate sobre si se propaga a través de la vía motora y provoca la progresión de la enfermedad”, dice el autor principal, el doctor Osamu Onodera, profesor del Departamento de Neurología, Instituto de Investigación del Cerebro de la Universidad de Niigata.
Los investigadores encontraron que el TDP-43 inducido en las neuronas corticales de los modelos de ELA de ratón causó una degeneración leve. Además, descubrieron que el TDP-43 se transportaba a lo largo de los axones y se transfería a los oligodendrocitos, células no neuronales que sostienen a las neuronas al envolver los axones con una capa protectora llamada mielina para facilitar la transmisión de señales neuronales.
Por el contrario, la TDP-43 inducida en las neuronas motoras espinales no se propagó a otras neuronas corticales o espinales, sino que indujo ampliamente la muerte celular en las neuronas motoras y otras neuronas vecinas en la médula espinal. Además, condujo a una atrofia severa de los músculos, lo que causó una disfunción motora.
Una proteína que podría facilitar un tratamiento eficaz contra la ELA
Con respecto a sus hallazgos, el coautor principal, el doctor Masaki Ueno, profesor del mismo instituto, dice: “Nuestros hallazgos sugieren que el TDP-43 patógeno tiene múltiples propiedades para propagar la degeneración en las vías motoras en la ELA, probablemente al propagarse e inducir otros eventos tóxicos como la degeneración y la inflamación”.
Sus datos revelaron que el TDP-43 se propaga a través de las conexiones neurogliales en la vía motora y provoca diferentes eventos patológicos para degenerar la médula espinal, lo que sugiere que el TDP-43 tiene distintos mecanismos para la degeneración en los circuitos motores de la ELA.
“Esclarecer los mecanismos de propagación de TDP-43 y otros eventos patológicos de propagación conducirá al desarrollo de un enfoque terapéutico novedoso para prevenir la progresión de la enfermedad en la ELA”, concluye el primer autor, el doctor Shintaro Tsuboguchi, profesor asistente en el mismo instituto. Los hallazgos de este estudio allanarán el camino para el tratamiento eficaz de la ELA, ofreciendo esperanza a muchos pacientes con ELA en todo el mundo.
Artículo de referencia: TDP-43 differentially propagates to induce antero- and retrograde degeneration in the corticospinal circuits in mouse focal ALS models
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