Las células T a menudo se denominan “asesinas” porque pueden orquestar y llevar a cabo misiones para ‘cazar’ bacterias, virus y células cancerosas en todo el cuerpo.
Por muy poderosas que sean, investigaciones recientes han demostrado que una vez que las células T se infiltran en el entorno de un tumor sólido, pierden la energía necesaria para combatir el cáncer.
Un equipo de investigación dirigido por Jessica Thaxton, profesora asociada de biología y fisiología celular y codirectora del Programa de Biología de Células Cancerosas en el Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC , tuvo como objetivo comprender por qué las células T no mantienen energía en los tumores.
Utilizando su experiencia en inmunidad tumoral y metabolismo, el laboratorio Thaxton, dirigido por Katie Hurst, MPH, y la estudiante de posgrado Ellie Hunt, descubrió que una enzima metabólica llamada acetil-CoA carboxilasa (ACC) hace que las células T almacenen grasa en lugar de quemar grasa para obtener energía.
“Nuestro descubrimiento llena un vacío en el conocimiento sobre por qué las células T en tumores sólidos no generan energía de manera adecuada”, dijo Thaxton. “Inhibimos la expresión de ACC en modelos de cáncer de ratón y observamos que las células T podían persistir mucho mejor en tumores sólidos”.
Los nuevos hallazgos y estrategias inmunoterapéuticas, que se publicaron en Cell Metabolism, podrían usarse para hacer que múltiples tipos de terapias con células T sean más efectivas para los pacientes, posiblemente abarcando terapias con células T con puntos de control y con receptores de antígenos quiméricos (CAR).
Inmunoterapia
En el campo de la inmunoterapia contra el cáncer, se sabe desde hace tiempo que las células T no son capaces de crear su energía celular, llamada trifosfato de adenosina o ATP, cuando están dentro de un tumor sólido.
En 2019, el laboratorio de Thaxton estudió una célula T con función antitumoral óptima. En una publicación en Cancer Immunology Research, Hurst y Thaxton utilizaron una prueba proteómica para identificar enzimas asociadas con el metabolismo antitumoral óptimo de estas células T. A través de esta prueba, los dos descubrieron que la expresión de ACC puede limitar la capacidad de las células T para producir ATP en los tumores. El ACC, una molécula clave que participa en muchas vías metabólicas, impide que las células descompongan la grasa y la utilicen como combustible para obtener energía en las mitocondrias.
“La acetil-CoA carboxilasa puede impulsar el equilibrio entre almacenar lípidos y descomponerlos, e introducirlos en el ciclo del ácido cítrico para obtener energía”, dijo Thaxton. “Si se activa el ACC, las células generalmente almacenan lípidos. Si el ACC está “apagado”, las células tienden a utilizar los lípidos de sus mitocondrias para producir ATP”.
Utilizando la experiencia de Hunt en imágenes confocales, el equipo de investigación pudo observar las reservas de lípidos en células T aisladas de múltiples tipos de cánceres. La observación, así como otros experimentos, confirmó la hipótesis del equipo de que almacenaban lípidos en lugar de descomponerlos.
Persistir en tumores sólidos
Luego, el equipo de Thaxton utilizó la eliminación del gen mediada por CRISPR Cas9 para ver qué pasaría si “eliminaran” ACC de la imagen. Hubo una rápida reducción en la cantidad de lípidos almacenados en las células T y el equipo pudo visualizar la grasa que se trasladaba a las mitocondrias para usarse para generar energía.
Thaxton ahora plantea la hipótesis de que las células T pueden necesitar un “delicado equilibrio” de lípidos para persistir en tumores sólidos con una cierta cantidad de lípidos dedicados al asesinato de células cancerosas y bajos niveles de grasas que se mantienen en las reservas.
Los últimos hallazgos podrían resultar útiles para mejorar las terapias con receptores de antígenos quiméricos (CAR). Esta tecnología de vanguardia extrae células T de pacientes con cáncer, las modifica en el laboratorio para cazar células tumorales y luego vuelve a infundir las células para combatir el cáncer del paciente.
El laboratorio está comenzando a analizar muestras de pacientes para comprender cómo los investigadores pueden activar el interruptor metabólico ACC directamente en los tumores de los pacientes, eliminando la necesidad de extraer y reinfundir células en el cuerpo. Pero los investigadores primero deben determinar cómo esto podría afectar a otras poblaciones de células inmunitarias del cuerpo, como los macrófagos.
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