Rara enfermedad genética causada por alteraciones en el metabolismo de los lípidos

El estudio, publicado en la revista eLife, revela los mecanismos moleculares subyacentes a cómo TANGO2 afecta la producción de energía, lo que explica por qué las enfermedades raras causadas por mutaciones en el gen inician varias crisis metabólicas, que a menudo conducen a resultados fatales. “Las mutaciones en TANGO2 provocan una enfermedad rara genética durante la infancia y la adolescencia, provocando retrasos en el desarrollo neurológico”, explica Agustín Luján, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Vivek Malhotra en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona.

“El mayor desafío son las crisis metabólicas causadas por situaciones estresantes como el ayuno, donde las reservas de azúcar se agotan y las reservas de lípidos comienzan a usarse para la producción de energía. Esto a menudo puede ser fatal para las personas que viven con mutaciones TANGO2, y queríamos comprender los mecanismos moleculares para definir la función del gen”, agrega.

Usando líneas de células humanas, el equipo descubrió que los productos del gen TANGO2 se localizan predominantemente en las mitocondrias, los “paquetes de batería” de la célula, y también en los sitios donde las gotas de lípidos y el retículo endoplásmico interactúan con las mitocondrias. Las gotitas de lípidos juegan un papel crucial en la salud celular al almacenar lípidos para el almacenamiento de energía.

Ausencia del gen TANGO2

Cuando TANGO2 está ausente, las células exhiben gotitas de lípidos agrandadas y un cambio significativo en su composición lipídica, lo que indica el papel crucial del gen en el mantenimiento del equilibrio lipídico. Los investigadores sugieren que la función de TANGO2 está relacionada con el metabolismo de acil-CoA, un conjunto de reacciones químicas que determina cómo las células procesan y manejan las grasas: convirtiéndolas en una forma que pueda usarse para generar energía y componentes básicos para otros componentes celulares importantes.

La falta de TANGO2 da como resultado niveles más altos de especies reactivas de oxígeno, moléculas que se acumulan y dañan las células, posiblemente debido a una función mitocondrial comprometida. Los investigadores también observaron niveles más altos de peroxidación de lípidos, un proceso que consiste en “robar” electrones de los lípidos que se encuentran en las membranas celulares, lo que puede provocar daño celular. La acumulación de lípidos peroxidados y el metabolismo de los lípidos explican el aumento de tamaño de las gotitas de lípidos observadas en el estudio.

Vitaminas

La investigación ofrece información sobre las consecuencias de las mutaciones de TANGO2, que se sabe que inducen crisis metabólicas graves, como rabdomiólisis, miocardiopatía y arritmias cardíacas, que a menudo conducen a la muerte.

También podría explicar por qué investigaciones anteriores muestran que los pacientes que consumen complejos multivitamínicos o complejo B diariamente tienen una mejor supervivencia y menos posibilidades de sufrir crisis metabólicas. 

“El efecto de esta terapia podría deberse a la actividad antioxidante de las vitaminas, que reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno y/o moléculas de vitamina B estimulando la formación de nuevos lípidos. Nuestro trabajo abre la puerta para mejorar estas estrategias terapéuticas o crear otras nuevas que se dirijan a los defectos celulares observados en nuestros experimentos”, dice el Dr. Lujan.