Especialistas del CONICET en Tucumán (Argentina) han demostrado en estudios ‘in vitro’ que un derivado de la tetraciclina demeclociclina (DMC) –un antibiótico para tratar múltiples infecciones– tiene efectos neuroprotectores sobre las neuronas dopaminérgicas que se ven afectadas en la enfermedad de Parkinson (EP).
El párkinson es una patología que afecta al 1% de la población mayor de 65 años y que está caracterizada por la muerte neuronal progresiva. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), su prevalencia podría duplicarse en 2030.
Con los resultados de este trabajo, publicados en la revista Cell, “estamos dando a conocer al mundo una nueva molécula, proponiéndola como un prometedor fármaco para ser estudiado en modelos animales”, explica Rodrigo Tomas-Grau, coautor del estudio y becario posdoctoral del CONICET en el Instituto de Investigación en Medicina Molecular y Celular Aplicada (IMMCA, CONICET-UNT-SIPROSA), con base en Tucumán.
El párkinson fue descrito y caracterizado hace más de 200 años; sin embargo, a día de hoy no existe un fármaco capaz de detener o siquiera enlentecer el proceso de muerte neuronal que desencadena. Solamente están disponibles tratamientos de carácter paliativo que actúan aliviando los síntomas de la enfermedad. Esta realidad adversa requiere que la comunidad científica desarrolle nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes y, por consiguiente, la de su grupo familiar.
Hace ya más de veinte años que investigadores de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, identificaron una proteína presente en las células dopaminérgicas, denominada alfa-sinucleína (aS), que, agregada bajo determinadas condiciones, se convierte en un “potente” tóxico que impulsa el avance del párkinson.
Nueva molécula con efecto neuroprotector frente al párkinson
En este marco, y a través de una estrecha colaboración entre especialistas del IMMCA y del Instituto del Cerebro de París, en Francia, trabajaron sobre un fenómeno que originalmente se descubrió de manera “absolutamente fortuita”, según señala Tomas Grau. Encontraron que la doxiciclina, un antibiótico de amplio espectro, era capaz de inhibir la muerte neuronal causada por los agregados tóxicos de la aS, pero con una dificultad: su actividad antibiótica invalidaría su prescripción para tratamientos neuroprotectores por la resistencia bacteriana que podría generar. Para superar esta dificultad, los especialistas del CONICET y colegas de Francia y España se centraron en otro antibiótico de la familia de las tetraciclinas, la demeclociclina (DMC).
Mediante el empleo de técnicas de síntesis química, los investigadores del CONICET, junto con el equipo francés, lograron sintetizar una nueva molécula hasta antes desconocida en el mundo: un derivado de DMC denominado demeclociclina reducida (DDMC). Con ella, no solo demostraron en estudios in vitro que tiene un efecto protector de las neuronas dopaminérgicas, al reducir de manera significativa la agregación de las proteínas aS, sino que, además, no tiene actividad antibiótica.
Florencia González Lizárraga, becaria posdoctoral del IMMCA y coautora del hallazgo, señala que el nuevo trabajo forma parte de “un ambicioso proyecto de investigación” financiado por la Agencia Nacional de Promoción Científica (ANPCyT), y que contó con un subsidio de la Asociación France Parkinson. “En el IMMCA nos encargamos de estudiar los modelos biofísicos y celulares para determinar el efecto neuroprotector de DDMC”, agrega.
Los investigadores también comprobaron en estudios in vitro que DDMC disminuye procesos inflamatorios que contribuyen al proceso neurodegenerativo de la enfermedad de Parkinson y que están asociados a la activación de células inmunes (macrófagos del cerebro) como resultado de la agregación de la proteína aS.
Además, el equipo científico destaca que los resultados sugieren que DDMC puede ser un candidato prometedor como fármaco para el desarrollo de estudios preclínicos del párkinson en modelos animales. En ese sentido, Tomas-Grau aclara: “El siguiente paso será probar la seguridad y eficacia de la droga en ratones transgénicos que poseen características de la enfermedad. Sólo después de haber sorteado exitosamente muchos de estos ensayos en organismos modelo de la enfermedad podría ser candidata para ensayos en humanos”. El investigador agrega: “El camino es largo, pero, dada la abundante evidencia sobre el efecto neuroprotector de tetraciclinas, creemos que justifica seguir trabajando en esta dirección”.
Referencia bibliográfica:
Tomas-Grau R., González-Lizárraga F., Ploper D., Avila C. L., Socías S. B., Besnault P., et al. (2022). ‘Neuroprotective Effects of a Novel Demeclocycline Derivative Lacking Antibiotic Activity: From a Hit to a Promising Lead Compound‘. Cells
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