El párkinson afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de aglomeraciones anormales de la proteína alfa-sinucleína en el interior de las células cerebrales, pero los científicos llevan mucho tiempo intentando comprender exactamente cómo estas formas tóxicas de la proteína provocan el mal funcionamiento de las neuronas y, finalmente, su muerte.
Investigadores del laboratorio Tofaris, que forma parte del Departamento Nuffield de Neurociencias Clínicas y tiene su sede en el Instituto Kavli para el Descubrimiento en Nanociencia de la Universidad de Oxford, han combinado análisis moleculares avanzados de modelos de células madre humanas del párkinson con estudios de tejido cerebral post mortem de personas afectadas para investigar las primeras etapas del proceso de la enfermedad.
Los investigadores descubrieron que las formas tóxicas de la alfa-sinucleína se unen a una proteína llamada Sec61A, bloqueando parte de una «puerta de entrada» molecular que ayuda a las proteínas recién sintetizadas a acceder al centro de procesamiento de proteínas de la célula, conocido como retículo endoplásmico.
El bloqueo de esta vía no activó la respuesta celular clásica al estrés que suele asociarse al daño del retículo endoplásmico. En su lugar, las neuronas activaron una vía alternativa de control de calidad, conocida como UFMilación, lo que sugiere que se trata de un evento temprano de la enfermedad de Parkinson que hasta ahora no se había identificado.
Fallo en el sistema de reciclaje
Esta vía es esencial para garantizar que las proteínas se transporten correctamente a los compartimentos celulares donde desempeñan sus funciones. Cuando esta vía se bloqueó, varias proteínas importantes no lograron llegar a los centros de reciclaje de la célula, conocidos como lisosomas.
Sin estas proteínas, los lisosomas perdieron eficacia a la hora de eliminar las proteínas no deseadas y otros residuos celulares. Al fallar el sistema de reciclaje, las neuronas liberaron cantidades cada vez mayores de alfa-sinucleína en diminutas partículas rodeadas de membrana conocidas como vesículas extracelulares.
Trabajos anteriores del grupo demostraron que estas vesículas pueden detectarse en el torrente sanguíneo y podrían servir como biomarcadores del párkinson en fase temprana.
Es importante destacar que varias de las proteínas afectadas por este bloqueo están codificadas por genes de los que ya se sabe que influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la alteración de esta vía específica de transporte de proteínas podría ofrecer una explicación común de cómo diversos factores de riesgo genéticos contribuyen, en última instancia, a la enfermedad de Parkinson.
Una proteína que se acumula en el párkinson
El equipo también demostró que la reducción de los niveles de alfa-sinucleína tóxica restablecía el transporte normal de proteínas en el interior de las células.
Esto se logró bien reduciendo la producción de alfa-sinucleína mediante interferencia CRISPR, bien potenciando la actividad del proteasoma, el principal sistema de eliminación de proteínas de la célula, mediante fármacos ya aprobados para otras afecciones médicas.
«Desde hace muchos años sabemos que la alfa-sinucleína se acumula en la enfermedad de Parkinson, pero no habíamos comprendido exactamente cómo provoca un daño tan generalizado en el interior de las neuronas», explica el Prof. George Tofaris, autor principal del estudio.
«Nuestro trabajo demuestra que la alfa-sinucleína tóxica bloquea uno de los sistemas de transporte de proteínas más fundamentales de la célula. Esto ofrece una explicación unificadora de por qué muchos factores de riesgo genéticos diferentes de la enfermedad de Parkinson acaban alterando los mismos procesos celulares», añade.
Para Tofaris, el descubrimiento «más alentador fue que pudimos revertir estos defectos en las neuronas humanas potenciando el propio mecanismo de eliminación de proteínas de la célula». «Aunque aún queda mucho trabajo por hacer antes de que este enfoque pueda probarse en pacientes, nuestros hallazgos proporcionan una base para explorar esta estrategia como tratamiento precoz de la enfermedad de Parkinson», agrega.
Referencia:
Lam, C.L., Gatford, N.J.F., Aragón-González, A. et al. α-Synuclein blocks endoplasmic reticulum co-translational protein translocation early in Parkinson’s disease. Nat Commun 17, 7768 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-76173-4
Fuente: Universidad de Oxford
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