La inhibición de una enzima para luchar contra el melanoma

Estos hallazgos, publicados en Nature Cell Biology , podrían conducir a una nueva clase de medicamentos para tratar selectivamente el melanoma, la forma más grave de cáncer de piel. “Descubrimos que el melanoma es adicto a una enzima llamada GCDH”, dice Ronai, profesor y director del Centro de Cáncer designado por el NCI en Sanford Burnham Prebys. “Si inhibimos la enzima, se producen cambios en una proteína clave, llamada NRF2, que adquiere su capacidad para suprimir el cáncer. Ahora, nuestro objetivo es encontrar un fármaco o fármacos que limiten la actividad de GCDH, potencialmente nuevas terapias para el melanoma”.

Debido a que los tumores crecen rápidamente y requieren mucha nutrición, los investigadores han estado investigando formas de matar de hambre a las células cancerosas. Tan prometedor como puede ser este enfoque, los resultados han sido menos que estelares. Si se les niega una fuente de alimento, los cánceres invariablemente encuentran otras.

Las propiedades de GCDH

GCDH, que significa glutaril-CoA deshidrogenasa, juega un papel importante en el metabolismo de la lisina y el triptófano, aminoácidos que son esenciales para la salud humana. 

“Las células de melanoma ‘comen’ lisina y triptófano para producir energía”, dice Sachin Verma, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Ronai y primer autor del estudio. “Sin embargo, aprovechar la energía de esta vía requiere que las células cancerosas eliminen los desechos tóxicos producidos durante este proceso. Es un proceso de seis pasos y pensamos que las células necesitarían las seis enzimas. Pero resulta que solo una de estas enzimas es crucial, GCDH. Las células de melanoma no pueden sobrevivir sin la parte GCDH de la vía”. 

La exploración adicional mostró que la inhibición de GCDH en un modelo animal le dio a NRF2 propiedades supresoras del cáncer.

“Sabemos desde hace mucho tiempo que NRF2 puede ser tanto un impulsor como un supresor del cáncer”, dice Ronai. “Simplemente no sabíamos cómo convertimos NRF2 de un controlador a una función supresora. Nuestro estudio actual identifica la respuesta”.

Los investigadores también encontraron que la inhibición de GCDH era bastante selectiva para los tumores de melanoma. Esfuerzos similares en cáncer de pulmón, mama y otros no tuvieron impacto, probablemente porque esos cánceres pueden ser adictos a otras enzimas.  

Dieta y fármacos

Desde un punto de vista terapéutico, el estudio revela varias opciones posibles. Aunque los modelos animales sin GCDH eran básicamente normales, no podían tolerar una dieta rica en proteínas. Esto es significativo porque los tumores de algunos pacientes con melanoma también tienen un bajo contenido de GCDH. Dado el papel de la enzima en el procesamiento de proteínas, los autores creen que los tumores pobres en GCDH también pueden ser vulnerables a los alimentos ricos en proteínas, lo que establece un posible tratamiento dietético. Además, la reducción de los niveles de GCDH en los tumores puede complementarse con dietas ricas en proteínas.

La inhibición de GCDH muestra una promesa terapéutica significativa. Debido a que las células normales sin GCDH no se ven afectadas en su mayoría, los inhibidores de GCDH serían bastante específicos para las células de melanoma. El laboratorio de Ronai ahora está trabajando con científicos del Centro Conrad Prebys de Genómica Química en Sanford Burnham Prebys para identificar inhibidores de GCDH de molécula pequeña que podrían ser el punto de partida para futuros tratamientos de melanoma.

“En el estudio, utilizamos enfoques genéticos para inhibir la GCDH, que proporcionan la prueba de concepto para buscar inhibidores de moléculas pequeñas”, dice Verma. “De hecho, estamos buscando activamente fármacos potenciales que puedan inhibir la GCDH, que serían candidatos para nuevas terapias contra el melanoma”.