Nuevos abordajes farmacológicos frente a la esquizofrenia en un modelo animal

En relación a este nuevo abordaje farmacológico, se está llevando a cabo una amplia investigación gracias a dos proyectos FIS coordinados por Eduard Parellada y Patricia Gassó, investigadores adscritos al grupo. Mediante una propuesta convergente utilizando modelos a nivel celular, animal y humano, se pretende alcanzar el objetivo de mejorar la terapia farmacológica en pacientes con esquizofrenia para prevenir o retrasar la progresión de la psicosis y el deterioro asociado a la enfermedad.

Este estudio, del que recientemente se han presentado nuevos resultados en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, parte de la necesidad de encontrar nuevos abordajes farmacológicos en la esquizofrenia, dada la eficacia limitada de los antipsicóticos actuales en el tratamiento de los síntomas y de la disfunción cognitiva de los pacientes que sufren esta enfermedad.

Estas alteraciones podrían deberse a un exceso de glutamato que desencadenaría fenómenos de neurotoxicidad y de apoptosis, lo que conduciría a una pérdida de densidad de espinas dendríticas en neuronas del córtex prefrontal y del hipocampo.

“Los fármacos moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato, como el JNJ-46356479 (JNJ), podrían mitigar la tormenta de glutamato durante las primeras etapas de la esquizofrenia. Por lo tanto, a pesar de que este tipo de moléculas han fracasado en ensayos clínicos con pacientes con la enfermedad establecida, su uso en fases tempranas durante la fase prodrómica o de transición a la psicosis podría ser especialmente útil en el tratamiento de los síntomas negativos y el deterioro cognitivo de los pacientes”, detallan los investigadores.

Alteraciones conductuales asociadas a la esquizofrenia

En este estudio, se utilizaron ratones expuestos a ketamina (30 mg/kg) en los días posnatales (PND) 7, 9 y 11, los cuales fueron tratados con JNJ o clozapina (10 mg/kg) diariamente en el periodo de la adolescencia (PND 35-60). Los animales expuestos a ketamina presentaron alteraciones conductuales relacionadas con la sintomatología negativa y los déficits cognitivos de la esquizofrenia, al no mostrar la preferencia esperada por un objeto nuevo o por una novedad social, pero recuperaron dicha preferencia con el tratamiento con JNJ.

De forma similar, los ratones expuestos a ketamina no mostraron la deshabituación esperada en la tarea de interacción social del 5-Trial, pero al ser tratados con JNJ o clozapina, recuperaron el interés en el animal novedoso. Junto a esto fenotipos conductuales, se observaron cambios inmunohistoquímicos a nivel neuronal. Los ratones expuestos a ketamina mostraron una reducción en el número de interneuronas inhibitorias gabaérgicas que expresa parvalbúmina (PV+) de la corteza prefrontal y una disminución de la expresión de c-Fos, marcador de actividad y plasticidad neuronal, en el hipocampo de los ratones, que se normalizó con el tratamiento farmacológico.

Tras observar estos resultados, los autores del trabajo concluyen que “el tratamiento con JNJ-46356479 en etapas tempranas puede ayudar a mejorar los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia, así como ciertos déficits neuropatológicos, pudiendo incluso obtener una mejor respuesta que con el tratamiento con clozapina”.

Referencia del artículo: 

Byline: A. Martínez-Pinteño, N. Rodríguez, D. Olivares, S. Madero, M. Gómez, L. Prohens, C. García-Rizo, S. Mas, C. Morén, E. Parellada. ‘Early treatment with JNJ-46356479, a mGluR2 modulator, improves behavioral and neuropathological deficits in a postnatal ketamine mouse model of schizophrenia’. Biomedicine & Pharmacotherapy.