Una hormona vegetal permite controlar las proteínas durante toda la vida de un animal vivo

Equipos científicos del Centro de Regulación Genómica en Barcelona y de la Universidad de Cambridge probaron con éxito la técnica en gusanos, controlando la cantidad de proteínas presentes en los intestinos y en las neuronas del nematodo Caenorhabditis elegans. Sus resultados se describen en la revista Nature Communications.

El estudio allana el camino para diseñar experimentos completamente nuevos, imposibles de llevar a cabo con las técnicas actuales, como entender cuánta proteína se necesita para mantener una buena salud o rastrear cómo pequeñas perturbaciones en una proteína de un tejido pueden propagarse por todo el organismo. 

«Ninguna proteína actúa sola. Nuestro nuevo enfoque nos permite estudiar cómo múltiples proteínas en distintos tejidos cooperan para controlar cómo funciona y envejece el organismo», afirma el Dr. Nicholas Stroustrup, investigador del Centro de Regulación Genómica y autor principal del artículo. 

Envejecimiento

El nuevo método tendrá implicaciones especialmente importantes para estudiar procesos sistémicos de todo el organismo, como el envejecimiento, que se configuran mediante interacciones constantes entre diferentes órganos. Si una proteína afecta a la longevidad de maneras diferentes según la parte del cuerpo, los métodos tradicionales no siempre permiten separar esos efectos mediante los experimentos típicos de activación o eliminación génica. 

Esta falta de un control preciso, durante toda la vida y tejido por tejido, ha dificultado entender cómo distintas partes del organismo impulsan el envejecimiento, cómo se comunican entre sí y cómo pequeños cambios moleculares se propagan por todo el organismo con el tiempo. Según los autores del estudio, lo que también ha faltado hasta ahora ha sido sutileza y calibración. 

«Para desentrañar los matices de la biología, a veces se necesita la mitad de la concentración de una proteína aquí y una cuarta parte allá, pero lo único que teníamos hasta ahora eran técnicas centradas en eliminar una proteína. Queríamos ser capaces de controlar las proteínas como quien sube o baja el volumen de un televisor, y ahora podemos plantear todo tipo de preguntas nuevas», explica el Dr. Stroustrup. 

Biología vegetal

La técnica es una adaptación de una tecnología existente que tiene su origen en la biología vegetal. Las plantas utilizan una hormona llamada auxina para controlar su crecimiento. Un equipo que trabajó con levaduras creó una herramienta de laboratorio muy popular conocida como el sistema de degrón inducible por auxina, también denominado sistema AID (por sus siglas en inglés). 

Funciona marcando una proteína con un grado, una molécula que sirve de etiqueta. La enzima TIR1 reconoce el grado y destruye la proteína, pero solo cuando la auxina está presente. Si se retira la hormona vegetal, la proteína reaparece. Desde su descubrimiento, el sistema AID se ha convertido en una herramienta muy utilizada en células y organismos modelo para el control rápido y reversible de proteínas. 

Ahora, mediante la ingeniería de distintas versiones de la enzima TIR1 y de los grados, y tras probarlas en más de cien mil nematodos, el equipo del CRG ha creado una versión más moderna y flexible, que denomina sistema AID de “doble canal”. 

En lugar de activar o desactivar proteínas, la técnica permite controlar cuántas proteínas quedan, en qué parte del cuerpo se regula y cuándo se produce el cambio. Todo ello mientras el animal sigue viviendo con normalidad: comiendo, moviéndose y creciendo, mientras el sistema ajusta silenciosamente los niveles proteicos en los tejidos de su cuerpo. 

La nueva técnica funciona adhiriendo un grado al extremo de la proteína diana. Los gusanos se han modificado genéticamente para que produzcan la enzima TIR1 solo en tejidos específicos. Cuando los gusanos se alimentan con comida que contiene auxina, la hormona vegetal activa TIR1, que reconoce la etiqueta del degrón e indica a la célula que elimina únicamente la cantidad adecuada de esa proteína. 

Obstáculos

La innovación clave fue combinar dos enzimas TIR1 distintas, cada una activada por un compuesto de auxina diferente. Al situarlas en tejidos distintos, pudieron controlar de forma independiente la misma proteína en el intestino y en las neuronas del gusano, o incluso controlar dos proteínas diferentes al mismo tiempo. 

Los investigadores también superaron otro obstáculo: los sistemas AID suelen fallar en los tejidos reproductivos. El equipo rastreó este problema hasta un proceso biológico en la línea germinal y adaptó su nuevo sistema para sortearlo, creando una herramienta que funciona en todo el organismo, incluyendo las células reproductoras. 

«Conseguir que esto funcionara fue un auténtico reto de ingeniería. Tuvimos que probar distintas combinaciones de interruptores sintéticos para encontrar la pareja perfecta que no interfiriera entre sí. Ahora que lo hemos conseguido, podemos controlar dos proteínas diferentes de forma simultáneamente y con una precisión increíble. Es una herramienta muy potente y esperamos que abra nuevas posibilidades para biólogos de todo el mundo», concluye el Dr. Jeremy Vicencio, investigador posdoctoral del Centro de Regulación Genómica y coautor del estudio. 

Referencia: 

Vicencio et al. Nature Communications (2025). 

Fuente: CRG