Científicos publican en ‘Nature Cancer’ el primer candidato a fármaco dirigido a células madre cancerosas de tumores sólidos.
El consorcio internacional liderado por el Dr. Eduard Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC), junto a la empresa holandesa Merus N.V., revela los datos preclínicos que conducen al descubrimiento de MCLA-158 y su mecanismo de acción sobre las células madre del cáncer.
Con el nombre comercial de Petosemtamab, el anticuerpo MCLA-158 bloquea la aparición de metástasis (es decir, la expansión del cáncer a otros órganos vitales) y frena el crecimiento de los tumores primarios en modelos experimentales de cáncer.
El estudio, que se publica hoy en Nature Cancer, sienta las bases para incorporar el uso de organoides en el proceso de descubrimiento de fármacos que realizan las empresas farmacéuticas.
Medicina personalizada del cáncer
Los organoides son muestras derivadas de pacientes que se pueden cultivar y que reproducen ciertos aspectos del compartimiento del tumor en el laboratorio. Hasta ahora, se estaba explorando su utilidad en la medicina personalizada del cáncer, es decir, para su papel en la toma de decisiones sobre el mejor tratamiento para cada paciente.
Sin embargo, para el descubrimiento del MCLA-158, por primera vez se ha recurrido a la utilización de un biobanco de organoides de pacientes con cáncer para discriminar entre cientos de nuevos anticuerpos cuál de ellos era más efectivo y adecuado para la mayoría de los pacientes.
En octubre de 2021, Merus publicó datos preliminares correspondientes al análisis de la eficacia del anticuerpo, basados en su ensayo clínico (en curso) de fase 1 de expansión de dosis. En este ensayo clínico se investigan la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de la monoterapia con MCLA-158 en carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).
En el ensayo, tres de siete pacientes con HNSCC lograron remisiones parciales, y uno de ellos logró una remisión completa después de la fecha límite de datos de agosto de 2021. Se observó una reducción del tumor en los siete pacientes.
“Es una enorme satisfacción ver que nuestros descubrimientos están ayudando a los pacientes. Empezamos a investigar las células madre del cáncer hace 15 años. El camino para llegar hasta aquí ha sido apasionante, pero también muy complejo, y ha requerido una gran inversión de recursos, así cómo el esfuerzo de muchísimos investigadores. Este estudio y la colaboración con Merus N. V. ilustra el leitmotiv del IRB Barcelona: “La medicina del futuro empieza aquí”, explica el Dr. Batlle.
El MCLA-158: un anticuerpo con dos frentes de acción
Los anticuerpos son proteínas que nuestro cuerpo produce de manera natural para reconocer agentes infecciosos o células alteradas, de manera que puedan ser eliminadas por los linfocitos del sistema inmune (glóbulos blancos de la sangre). El anticuerpo que describimos en este trabajo, el Petosemtamab (“Peto”, MCLA-158: LGR5 x EGFR Biclonics®), es un anticuerpo biespecífico que reconoce dos proteínas distintas en la superficie de las células madre del cáncer, que son la EGFR y la LGR5.
La actividad del EGFR favorece el crecimiento descontrolado de las células, mientras que LGR5 marca la superficie de las células madre del cáncer, que son responsables de la expansión de los tumores.
El laboratorio del Dr. Eduard Batlle es reconocido mundialmente por su trabajo en la identificación y caracterización de las células madre del cáncer colorrectal, y ha liderado investigaciones no solamente en el desarrollo del MCLA-158/ Petosemtamab, sino también en la caracterización de su mecanismo de acción.
En concreto, MCLA-158/ Petosemtamab degrada la proteína EGFR en las células madre del cáncer que presentan el marcador LGR5. De esta forma, bloquea las vías de crecimiento y supervivencia en las células que inician y el cáncer y lo expanden. Este anticuerpo, sin embargo, no interfiere con el funcionamiento de las células madre sanas del organismo, que son esenciales para el buen funcionamiento de los tejidos.
El anticuerpo MCLA-158 muestra una potente inhibición del crecimiento de los organoides del cáncer colorrectal, bloquea el inicio de la metástasis, así como el crecimiento del cáncer en diferentes modelos preclínicos, como por ejemplo los tumores de cabeza y cuello, esófago y estómago.
Un biobanco de organoides para el descubrimiento de fármacos
Para el desarrollo y la caracterización de este anticuerpo, los investigadores de HUB Organoids construyeron un biobanco que cuenta con organoides derivados de pacientes con cáncer de colon, organoides de metástasis de cáncer de colon en el hígado y organoides de tejido normal no canceroso.
La incorporación de organoides en las fases más iniciales de la generación de fármacos (en este caso, anticuerpos terapéuticos) permite identificar aquellos que son efectivos para la mayoría de los pacientes o incluso para tumores portadores de una mutación en particular.
Otra ventaja es la posibilidad de identificar efectos secundarios no deseados de los fármacos sobre nuestros órganos, utilizando organoides procedentes de tejido sano. Ello ha permitido valorar los efectos nocivos del fármaco sobre células sanas y eliminar de este modo los anticuerpos con mayor toxicidad en las fases más tempranas del estudio.
En los próximos meses, la empresa Merus tiene previsto publicar nuevos datos sobre los ensayos clínicos en curso con Petosemtamab. “Tenemos la esperanza de que se confirme la actividad antitumoral publicada en los datos preliminares”, afirma el Dr. Batlle.
La investigación preclínica publicada hoy en Nature Cancer incluye el trabajo realizado en el marco del consorcio suppresSTEM, financiado por la UE y con el trabajo colaborativo de diversas instituciones internacionales de investigación; el IRB Barcelona, el Instituto Hubrecht y el Instituto Sanger y las empresas –Merus NV y Ocello BV/Crown Bioscience. También colaboraron en esta publicación el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Instituto Catalán de Oncología (ICO), el instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y la empresa Xenopat, que demostraron la efectividad de MCLA-158 en la inhibición de metástasis después de la implantación de células tumorales de pacientes de cáncer de colon en ratones.
Artículo de referencia:
Functional screening on patient-derived organoids identifies a therapeutic bispecific antibody that triggers EGFR degradation in LGR5+ tumor cells
Bram Herpers, Berina Eppink, Mark I. James, Carme Cortina, Adrià Cañellas , Sylvia F. Boj, Xavier Hernando-Momblona, Dominik Glodzik, Rob C. Roovers, Marc van de Wetering, Carina Bartelink Clements, Vanessa Zondag van der Zande, Jara García Mateos, Kuan Yan , Lucia Salinaro, Abdul Basmeleh, Szabolcs Fatrai, David Maussang, Jeroen J Lammerts van Bueren, Irene Chicote, Garazi Serna, Laia Cabellos, Lorena Ramírez, Paolo Nuciforo, Ramon Salazar, Cristina Santos, Alberto Villanueva, Camille Stephan-Otto-Attolini, Elena Sancho, Hector G. Palmer, Josep Tabernero, Michael R. Stratton, John de Kruif, Ton Logtenberg, Hans Clevers, Leo S. Price, Robert Vries, Eduard Batlle & Mark Throsby
Nature Cancer (2022) DOI: 10.1038/s43018-022-00359-0
Recordamos que SALUD A DIARIO es un medio de comunicación que difunde información de carácter general relacionada con distintos ámbitos sociosanitarios, por lo que NO RESPONDEMOS a consultas concretas sobre casos médicos o asistenciales particulares. Las noticias que publicamos no sustituyen a la información, el diagnóstico y/o tratamiento o a las recomendaciones QUE DEBE FACILITAR UN PROFESIONAL SANITARIO ante una situación asistencial determinada.
SALUD A DIARIO se reserva el derecho de no publicar o de suprimir todos aquellos comentarios contrarios a las leyes españolas o que resulten injuriantes, así como los que vulneren el respeto a la dignidad de la persona o sean discriminatorios. No se publicarán datos de contacto privados ni serán aprobados comentarios que contengan 'spam', mensajes publicitarios o enlaces incluidos por el autor con intención comercial.
En cualquier caso, SALUD A DIARIO no se hace responsable de las opiniones vertidas por los usuarios a través de los canales de participación establecidos, y se reserva el derecho de eliminar sin previo aviso cualquier contenido generado en los espacios de participación que considere fuera de tema o inapropiados para su publicación.
* Campos obligatorios