“Es frustrante que se tarde tanto en llevar los buenos resultados científicos a los pacientes en ensayos clínicos”

Una estrategia es que los virus oncolíticos infecten el tumor para que nuestras células de defensa, queriendo eliminar a los virus, eliminen el cáncer: el equivalente a disfrazar de virus a los tumores.

Para Vile, profesor de Inmunología y Oncología Pediátrica del Mayo Clinic Cancer Center en Rochester (Minnesota, EE. UU.), es importante que ideas como la anterior puedan probarse rápido en ensayos clínicos. Él ha liderado varios ensayos, en concreto contra un tipo de tumores cerebrales pediátricos muy agresivos y sin tratamiento. “Es muy frustrante que se tarde tanto en llevar los buenos resultados científicos a los pacientes en los ensayos clínicos, aunque no estoy abogando en absoluto por una relajación del proceso regulador”, dice.

Vile ha visitado recientemente el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) invitado por Luis Álvarez Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO.

¿Desde cuándo se conocen los virus oncolíticos?

El concepto de los virus oncolíticos surge a mediados del siglo XX. Pero mucho antes ya se habían observado pacientes con linfoma de Burkitt en los que el tumor desapareció tras infecciones por el virus de varicela, gripe u otros virus. Los primeros prototipos de virus oncolíticos se desarrollaron para replicarse selectivamente en el tumor, e inicialmente se pensó que, puesto que atacaban a las células tumorales y no a las sanas, servirían como estrategia antitumoral. Pero en cuanto se iniciaron los ensayos clínicos se observó que los virus no se replicaban lo suficiente en las células tumorales, y su efecto antitumoral no era muy potente.

Fue su grupo el que demostró que lo importante es la respuesta del sistema inmunitario del paciente.

Sí, demostramos en modelos animales que el efecto antitumoral de los virus oncolíticos desaparece si eliminamos experimentalmente el sistema inmunitario del animal. Esto nos sugiere que el efecto oncolítico procede de la reacción del sistema inmunitario a la infección, más que de la infección en sí misma. Es una diferencia clave.

Desde entonces mi investigación se ha centrado más en el virus como sistema de alarma ante el sistema inmunitario, que como arma directa contra el tumor.

¿Cómo funcionaría ese sistema de alarma?

Normalmente nuestro sistema inmunitario responde de forma rápida y efectiva a las infecciones virales. Así que si conseguimos que el virus infecte y destruya un cierto número de células cancerígenas, quizá eso alerte al sistema inmunitario de la presencia de más células tumorales infectadas, tanto a escala local como en otras localizaciones tumorales, cuando hay metástasis.

Es decir, el verdadero reto para mí ahora es convertir la respuesta del sistema inmunitario contra el virus, en una respuesta contra el cáncer. Creo que es una estrategia que tiene un gran potencial: usar el virus como alarma antirrobo, más que como el arma en sí.

¿Es esta una idea controvertida, en la comunidad de investigación?

Cuando esta área ganó fuerza, a finales de los años noventa, la gente quería creer que el virus era lo bastante potente como para vencer el cáncer por sí solo. Era impopular hablar del sistema inmunitario, porque se lo consideraba el principal enemigo de los virus, que eran los que luchaban contra el cáncer. Con los datos que tenemos ahora podemos afirmar que la infección estimula una respuesta de defensa, y que esta respuesta es la que combate el cáncer. Pero algunos investigadores aún piensan que lo importante es la replicación del virus.

¿Cómo se puede convertir la respuesta antiviral en antitumoral?

Cuando introducimos un virus en el tumor de un paciente observamos una respuesta antiviral muy potente, porque el sistema inmunitario tiene un gran poder y múltiples herramientas para detectar y combatir las infecciones víricas, que es para lo que ha evolucionado. Nuestro enfoque es tratar de dirigir esta respuesta antiviral hacia el tumor.

En concreto, hemos modificado los virus para que expresen antígenos tumorales [proteínas del tumor], de forma que cuando el virus infecta al paciente, se estimula una doble respuesta, frente al virus y contra el tumor, porque el virus también expresa antígenos de este último. Así la respuesta antiviral es por definición también una respuesta antitumoral.

Ustedes también intentan combinar la inmunoterapia actual, en concreto las células CAR-T, con los virus oncolíticos. ¿Por qué?

Sí, también podemos usar esa fuerte respuesta antiviral como adyuvante de las células CAR-T [linfocitos T del paciente modificados en el laboratorio para lograr que detecten y eliminen las células tumorales]. Una de las razones por las que las células T no han funcionado bien en tumores sólidos es porque el tumor tiene la capacidad de inhibir al sistema inmunitario, por lo que las células T llegan al tumor, pero no pueden trabajar bien. Al introducir un virus en el tumor, es como si encendiéramos un fuego en él: las células CAR-T pueden detectar mejor el tumor y actuar contra él.

¿Cómo ve esta área dentro de una década?

Estoy convencido que dentro de diez años los virus serán parte esencial de las terapias antitumorales eficaces. Serán virus que habremos modificado expresamente para que sean transportados a los tumores por las células CAR-T, y que, una vez dentro del tumor, producirán moléculas que activarán esas mismas células CAR-T. Cuando combinemos ambas estrategias, los virus oncolíticos y las CAR-T, tendremos un recurso contra el cáncer realmente potente.

¿En qué fase de esta investigación están ahora?

En ensayos clínicos. Hemos administrado algunos virus en pacientes, ahora estamos empezando a infundir las células CAR-T y el siguiente paso esperamos que sea un ensayo combinando virus con células CAR-T.

¿En qué tumores están trabajando?

Estamos bastante centrados en un tipo de tumor cerebral pediátrico particularmente difícil. Es un tumor muy poco inmunogénico [incapaz de activar el sistema inmunitario]. Una de las ventajas de trabajar en él es que, si nuestra idea funciona con este tumor, lo que aprendamos se podrá aplicar a muchos otros tumores no inmunogénicos.

Usted está en contacto con pacientes. ¿Cómo vive los anuncios de avances en investigación oncológica que sin embargo aún tardan en llegar a la clínica?

Todos los días leemos en los medios anuncios así, y se suele informar de que tardarán de cinco a diez años en llegar a los pacientes. Pero algunos de quienes leen eso tienen hijos que morirán mucho antes. Hay una gran desconexión entre el entusiasmo en los medios cuando se informa sobre un resultado de investigación… y la realidad de los pacientes. Comunicar un avance en la literatura científica no es lo mismo que hablar de algo ya listo para ser probado en la clínica.