¿La metástasis es un trastorno hereditario?

Sin embargo, un nuevo estudio publicado en Cell sugiere que la metástasis puede tener su origen no en el tumor en sí, sino en el tejido sano del paciente. Los datos preliminares sugieren que los pacientes con una variante del gen PCSK9 enfrentan un riesgo del 22 por ciento de metástasis en 15 años, en comparación con un riesgo del 2 por ciento en caso contrario.

Estos hallazgos del laboratorio de Sohail Tavazoie, médico y científico de Rockefeller, desafían los paradigmas convencionales sobre el cáncer, al sugerir que la predisposición a la metástasis puede ser hereditaria. Y no es la primera vez que el laboratorio de Tavazoie ha cambiado radicalmente la opinión convencional. Hace cinco años, el laboratorio demostró que varios alelos de la línea germinal del gen APOE mejoran o suprimen la metástasis del melanoma. Ante la creciente evidencia de la predisposición a la metástasis, nos sentamos con Tavazoie para hablar sobre esta idea radicalmente nueva en la biología del cáncer y lo que significa (y no significa) para los pacientes.

¿Por qué su laboratorio se centra específicamente en la metástasis?

Hay millones de células dentro de un tumor, y solo una de cada 10.000 tiene lo necesario para propagarse a otro órgano y formar una colonia. El hecho de que nos enfrentemos a un fenómeno tan extremo y poco frecuente me da esperanzas de que algún día aprenderemos a prevenirlo. Y, dado que es la causa de la gran mayoría de las muertes por cáncer, si podemos detenerlo, básicamente podremos vencer al cáncer.

En este punto, ¿deberíamos pensar en la metástasis como una especie de trastorno hereditario?

Hoy en día, la metástasis parece ser (al menos en parte) un trastorno hereditario, y eso es algo completamente nuevo para mí. No es la forma en que yo, o el campo en general, pensábamos sobre la biología del cáncer.

Siempre hemos pensado que la metástasis se produce porque las personas tienen una mutación en el propio tumor. Pero después de buscar tumores durante décadas en busca de una mutación que pudiera explicar la metástasis, los biólogos del cáncer no encontraron nada. Nadie ha encontrado nunca una mutación humana causal real que realmente promueva la metástasis en el tumor. Así que empezamos a plantear la hipótesis de que tal vez no sea realmente el tumor, sino el propio huésped del cáncer (la propia genética del paciente) lo que impulsa la metástasis.

Este trabajo se basa en el trabajo previo de nuestro grupo. Ben Ostendorf, entonces becario postdoctoral en nuestro laboratorio, descubrió que los alelos de la línea germinal de APOE pueden aumentar o suprimir la metástasis en pacientes con melanoma. Esa fue nuestra primera pista de que los alelos hereditarios de la línea germinal humana pueden afectar los resultados. Y ahora, sorprendentemente, el trabajo en nuestro laboratorio de Wenbin Mei, un becario de posgrado actual en nuestro laboratorio, adoptó un enfoque completamente diferente, pero llegó a una conclusión similar en la metástasis del cáncer de mama.

Dos enfoques diferentes, de dos científicos diferentes, sobre dos tipos de cáncer diferentes: lo que estamos viendo repetidamente es que la genética hereditaria contribuye a la metástasis del cáncer. Esto me hace preguntarme si la misma vía está relacionada también con la propagación de otros tipos de cáncer.

Entonces, ¿cuál es el gen que impulsa la metástasis del cáncer de mama?

Descubrimos que una variante hereditaria del gen PCSK9 (rs562556, V474I), presente en aproximadamente el 70 por ciento de las mujeres blancas, está asociada con diferencias en la supervivencia del cáncer de mama. Después de demostrar que la variante causa metástasis en ratones modificados genéticamente y determinar el mecanismo por el cual lo hace, nuestros colaboradores en Suecia ayudaron a traducir nuestros hallazgos con datos humanos. Esos hallazgos sugieren que los pacientes de cáncer que nacen con ciertas formas de la variante tienen un riesgo del 22 por ciento de recaída metastásica en 15 años, mientras que otros con formas tienen solo un riesgo del 2 por ciento.

La buena noticia es que el gen PCSK9 se ha estudiado en profundidad y ya se ha aprobado un fármaco que actúa sobre esta variante para tratar enfermedades cardiovasculares. En modelos preclínicos, hemos demostrado que este fármaco puede suprimir la metástasis. Dado que se trata de un fármaco muy seguro y de uso generalizado, podríamos pensar en utilizar este anticuerpo en futuros ensayos clínicos para mujeres de alto riesgo con el fin de prevenir la metástasis.

¿Recomendaría a la gente que se haga la prueba del PCSK9?

Puede tener sentido que los pacientes diagnosticados con cáncer de mama se inscriban en ensayos en los que se sometan a la genotipificación de PCSK9 y, si tienen la variante en cuestión, puedan someterse a un tratamiento con un anticuerpo anti-PCSK9 en ensayos clínicos.

Pero no se trata de otro gen BRCA: nuestros hallazgos no son similares al descubrimiento de genes supresores de tumores en la línea germinal. Es importante señalar que la variante PCSK9 no aumenta la probabilidad de que las personas desarrollen cáncer, sino que puede determinar la aparición de metástasis en personas que ya padecen cáncer. Incluso en el caso de las pacientes con cáncer de mama, no hay motivos para concluir que “si tengo la forma mala del gen, voy a morir”. No es así en absoluto. Recuerden que hay una forma del gen que implica un riesgo del 2 por ciento de metástasis y otra forma que implica un riesgo del 22 por ciento. La mayoría de las pacientes con cáncer de mama nunca desarrollarán metástasis. Realmente quiero enfatizar que nuestros hallazgos no son motivo de alarma.

La conclusión para nosotros es que creemos que estamos empezando a comprender el proceso de metástasis y que un anticuerpo existente podría proporcionar una terapia potencial que debería probarse en ensayos clínicos.

Fuente: The Rockefeller University